Google AlphaMissense 預測結構變異

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Google AlphaMissense 預測結構變異

在 2023 年，Google DeepMind 發表了 AlphaMissense，震撼了整個基因定序領域，它利用 AlphaFold 對蛋白質結構的深刻理解，成功預測了人類所有可能的 7100 萬個錯義變異 (Missense Variants) 的致病性。

如果要簡單的理解 AlphaMissense 的邏輯，應該可以這樣理解，「破壞結構 = 致病」，它不依賴人類的標註資料 (ClinVar)，而是學習「什麼樣的氨基酸序列能形成穩定的蛋白質結構」，也因此，如果一個變異的蛋白質結構崩塌，那它就有很高機率是致病的 (Pathogenic)。

有興趣的可以去回顧一下這篇多年前的大作，AlphaMissense Paper: Cheng, J. et al. “Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense.” Science (2023).

Google 雖然釋出了分數，但原始檔案非常大，最快的使用方式是透過 dbNSFP (Database for Non-synonymous SNPs’ Functional Predictions)，因為 dbNSFP 的最新版已經整合了 AlphaMissense。（還好我2026年才玩到？ＸＤ）

前置作業：

VEP (Variant Effect Predictor)。
dbNSFP 資料與插件：包含 AlphaMissense 分數。

# 下載 VEP 映像檔  
podman pull ensemblorg/ensembl-vep:release_110.1

# 下載 dbNSFP4.7a (包含 AlphaMissense)  
wget https://dbnsfp.softgenetics.com/dbNSFP4.7a.zip  
unzip dbNSFP4.7a.zip  

# 壓縮並建立索引  
for chr in {1..22} X Y M; do  
  bgzip dbNSFP4.7a_variant.chr${chr}  
  tabix -s 1 -b 2 -e 2 dbNSFP4.7a_variant.chr${chr}.gz  
done

執行註釋

我們使用 VEP 的 dbNSFP plugin 來提取分數。

podman run --rm -v $(pwd):/data ensemblorg/ensembl-vep:release_110.1 \  
    ./vep \  
    --input_file /data/input.vcf \  
    --output_file /data/output_alphamissense.vcf \  
    --format vcf --vcf \  
    --fork 4 \  
    --cache --dir_cache /data/vep_cache \  
    --plugin dbNSFP,/data/dbNSFP4.7a_variant.chr1.gz,AlphaMissense_score,AlphaMissense_pred

參數說明--plugin dbNSFP呼叫 dbNSFP 插件。

AlphaMissense_score致病分數 (0-1)。越接近 1 代表越致病。

AlphaMissense_pred預測結果，P (Published Pathogenic), B (Benign), A (Ambiguous)。

解讀結果

在輸出的 VCF 中，您會看到類似這樣的標註：

CSQ=...|AlphaMissense_score=0.98|AlphaMissense_pred=P|...

Score > 0.564: 被歸類為 Pathogenic (P)。
Score < 0.340: 被歸類為 Benign (B)。

這給了我們一個強大的篩選依據：如果一個 VUS 的 AlphaMissense 分數高達 0.9，那麼它致病的可能性就大幅提升了。

雖然Deepmind 已經陸續推出各種deep家族工具，不過AlphaMissense 能夠對於VUS的內容多了幾分判斷的證據，在臨床上還是能夠提供很大的效益，後續再陸續把近期測試的一些tool內容更新上來。

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